Ruolo di tau fosforilata nella memoria cellulare LTD
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 28 marzo 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La proteina tau è richiesta per l’induzione della depressione a lungo termine (LTD) della trasmissione sinaptica nei neuroni dell’ippocampo, la formazione cerebrale di maggior importanza per la memoria di breve termine e l’apprendimento, oltre che la più studiata per questo genere di processi.
Philip Regan
e colleghi hanno condotto un’interessantissima sperimentazione che ha provato
il ruolo di tau nella LTD, ed ha
mostrato che la depressione sinaptica di lunga durata causa la specifica
fosforilazione in corrispondenza dei residui di serina 396 e 404 della tau. Il
lavoro, oltre a fornire prove sperimentali a supporto del ruolo fisiologico
della tau presso le sinapsi, ha individuato un preciso correlato prestazionale
di questa funzione (Regan P., et al., Tau Phosphorilation at Serine
396 Residue Is Required for Hippocampal LTD. The Journal of Neuroscience 35 (12): 4804-4812, 25 March 2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Henry Wellcome Laboratories for Integrative Neuroscience
and Endocrinology, School of Clinical Sciences, Faculty of Medicine and
Dentistry, and Centre for Synaptic Plasticity, University of Bristol, Bristol
(Regno Unito); School of Physiology and Pharmachology, University of Bristol,
Bristol (Regno Unito); Chonnam-Bristol Frontier Laboratory, Biomedical Research
Institute, Chonnam National University Hospital, Gwangju (Repubblica di Corea);
Department of Life and Nanopharmaceutical Sciences, Kyung Hee University, Seoul
(Repubblica di Corea).
Prima di esporre in sintesi i risultati della sperimentazione, si fornisce un breve profilo della proteina tau.
La proteina associata ai microtubuli tau è importante per l’assemblaggio e la stabilizzazione dei microtubuli. Nelle cellule nervose tau è concentrata negli assoni, ma nelle malattie degenerative caratterizzate dalla sua alterazione (tauopatie) si accumula anche nel pirenoforo neuronico e nei dendriti. Da un singolo gene MAPT sul cronosoma 17q21 hanno origine per splicing alternativo dell’mRNA 6 diverse isoforme che differiscono fra loro per la presenza o l’assenza di un inserto di 29 o 58 aminoacidi nella metà NH2-terminale o per la possibile inclusione nella metà COOH-terminale di una sequenza ripetuta di 31 aminoacidi codificata dall’esone 10. L’esclusione dell’esone 10 porta alla produzione di 3 isoforme, ciascuna contenente 3 sequenze di aminoacidi ripetuti, mentre la sua inclusione porta ad altre 3 isoforme, ciascuna contenente 4 sequenze di aminoacidi ripetuti. I tratti ripetuti costituiscono la regione che si lega ai microtubuli, e l’isoforma di tau provvista di quattro ripetizioni è migliore di quella con tre ripetizioni nella promozione dell’assemblaggio dei microtubuli. Nei neuroni del cervello umano adulto le due isoforme con 3 e 4 ripetizioni, rispettivamente, sono fra loro in proporzione sostanzialmente equivalente. Invece, durante lo sviluppo del nostro cervello, sono espresse soltanto le isoforme più corte, cioè quelle con tre sequenze di aminoacidi ripetuti e senza inserti NH2-terminali. Nel sistema nervoso periferico si trova una forma particolare di alto peso molecolare detta big tau. Sequenze ripetute simili a quelle della tau si riscontrano nelle proteine di alto peso molecolare associate ai microtubuli MAP2 e MAP4.
La tau è una fosfoproteina e la fosforilazione regola negativamente la sua capacità di interagire con i microtubuli. Molti dei siti di fosforilazione fiancheggiano le ripetizioni che si legano ai microtubuli. Proteinchinasi proline-directed, quali GSK3, CDK5, MAP chinasi e SAP chinasi, fosforilano questi siti in vitro. La proteinfosfatasi 2A (PP2A) esercita la maggiore attività fosfatasica nel cervello verso la tau fosforilata dagli enzimi citati e da altre chinasi. La fosforilazione è evolutivamente regolata, così che nel cervello fetale la tau è molto più fosforilata che nel cervello adulto. Un aumento della fosforilazione della tau in fasi precoci di tauopatia è stata descritta nel cervello degli animali che vanno in ibernazione, suggerendo un possibile collegamento con l’ipometabolismo. Nel cervello di topo adulto lo stress da acqua fredda e privazione di cibo porta ad iperfosforilazione della tau, più per l’inibizione dell’attività fosfatasica (defosforilante) di PP2A che per attivazione delle chinasi.
Filamenti iperfosforilati appaiati ad elica di tau costituiscono la base della degenerazione neurofibrillare della malattia di Alzheimer, ossia uno dei due contrassegni, l’altro essendo la placca extra-neuronica di aggregati peptidici β-amiloidi, per la diagnosi istologica di questa grave patologia neurodegenerativa. Rimandando alle trattazioni specialistiche per ogni approfondimento, si ricorda che le tauopatie includono la paralisi sopranucleare progressiva, la degenerazione cortico-basale e la malattia di Pick, e che, fra le mutazioni di MAPT causanti tauopatie, oltre 40 sono state individuate quali responsabili di demenza fronto-temporale associata al cromosoma 17 (FTDP-17).
Regan e colleghi hanno provato sperimentalmente il ruolo della proteina tau nel meccanismo sinaptico della depressione a lungo termine (LTD), con alcune decisive osservazioni: topi knockout per la proteina tau presentano la compromissione di un meccanismo di internalizzazione dei recettori per il glutammato AMPA; la LTD determina la specifica fosforilazione della proteina tau in corrispondenza dei residui di serina 396 e 404. Inaspettatamente, i ricercatori hanno rilevato che la fosforilazione critica è quella in corrispondenza della serina 396, che ha mostrato un ruolo esclusivo per la LTD, mentre è risultata non avere alcuna influenza sul potenziamento di lungo termine (LTP).
Regan e colleghi hanno poi sottoposto i topi knockout per la proteina tau a compiti comportamentali di memoria e apprendimento e li hanno posti a confronto con topi di controllo a genotipo naturale. I topi KO per tau hanno fatto rilevare marcati deficit nell’apprendimento spaziale inverso.
In conclusione, i risultati di questo studio forniscono un elemento a sostegno del ruolo di tau nella fisiologia sinaptica ed identificano un preciso correlato neurocomportamentale del suo ruolo nella LTD.
L’autore della nota invita alla
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